EGFR突变肺癌患者治疗模式探索：奥希替尼靶向药探讨

　　2023年欧洲肺癌大会(ELCC)将于2023年3月29日至4月1日在丹麦哥本哈根举行，这也是肺癌临床治疗领域，每年的第1项全球重要学术会议。会议由欧洲肿瘤内科学会(ESMO)与国际肺癌研究协会(IASLC)联合组织。近期，ELCC学术委员会向全球公布了摘要，其中，口头汇报16项。大会第1项口头汇报，再次分析了EGFR突变患者的用药顺序问题。

　　这项名为APPLE的研究是一项三臂、II期、非比较临床研究，本届ELCC公布的数据比较了一线给予吉非替尼序贯奥希替尼或一线奥希替尼在这部分患者中的疗效及安全性。入组患者均携带19del或21L858R突变，基于患者治疗及检测情况分为了三个队列：

　　队列a：一线接受奥希替尼治疗，直至出现疾病的影像学进展；

　　队列b：一线给予吉非替尼治疗，直至出现血液ct-DNA T790M突变阳性或影像学出现进展；

　　队列c：一线给予吉非替尼治疗直至出现影像学进展。

　　队列b和c进展后允许接受奥希替尼治疗。

　　在这项研究中，b组和c组的数据合并分析。

　　最终，队列a 和b/c合并组分别入组53例和103例患者，b队列和c队列合并后，新队列有70%的患者在疾病进展后接受奥希替尼治疗。队列a的中位PFS为19.5个月。中位OS分别为未达到和42.8个月，18个月OS率分别为84.4%和82.3%。中位至颅脑进展的时间分别为34.3个月和22.3个月，HR=0.54。

　　作者在结论中认为，在携带EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者中，一线奥希替尼治疗降低了脑转移发生风险，与吉非替尼序贯奥希替尼相比，两组的OS无差异。

　　惠连健康思考

　　针对EGFR突变的非小细胞肺癌患者，目前国内已经有了三款一代靶向药物(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)、两款二代药物(阿法替尼、达可替尼)及三款三代药物(奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼)等药物获批上市，且均为这部分患者的标准治疗选择。目前，多款第三代靶向药物已经陆续公布了后线及一线的完整数据，因此，后续三代治疗药物将会迎来更多的治疗选择。对于这部分患者，到底选择一代序贯三代的1+3模式，还是三代药物优先，进展后序贯其他治疗的3+X模式？

　　FLAURA研究率先回答了这一问题：一线应当优先推荐三代药物治疗，因为不仅仅带来了PFS的获益，更重要的是PFS的获益转化为OS获益，两组中位OS分别为38.6个月和31.8个月，且三代药物安全性更好。基于FLAURA研究，三代靶向药物获得各个指南的优先推荐也在情理之中。

　　FLAURA研究的OS数据

　　但是，这个地方有两点需要注意：

　　首先，FLAURA研究中，患者OS的HR=0.80，95%置信区间上限为1.00，P=0.046，即所有这些数据已经在阴性的边缘“疯狂试探”，考虑到曲线末端，两组均有大量截尾数据，而一代治疗组进展后，患者治疗选择较三代组更多，因此，如果延长随访时间，HR值极有可能超过0.80，置信区间上限超过1，P＞0.05的数据，因此，从这一点看，FLAURA的阳性结果有运气因素，惠连健康推测这也是该研究结果后续未进行继续更新的原因。当然需要强调的是，临床研究一切以试验方案为准，按预先设定的统计分析计划为准，即使后续更新的数据变成HR＞1.00，P＞0.05，FLAURA研究的OS阳性结果仍然是确认性的，后续的更新是探索性的，不改变研究结论。

　　其次，接受一代靶向治疗的患者，进展后31%的患者接受了奥希替尼治疗，比例略低。在一代药物的耐药机制中，T790M突变占比为40%-50%，这部分患者基本均会接受三代靶向药物治疗，此外，在实际临床诊疗过程中，突变不明甚至少部分T790M突变阴性的患者同样会尝试三代靶向药物治疗，因此，31%的比例与真实世界相比略低。因此，FLAURA研究的OS阳性结果能否得到其他研究的证实和支持显得尤为重要。而从今年ELCC公布的数据看，显然，研究结果与FLAURA研究的数据存在一定的不一致性。

　　其实，不只是在EGFR这条通路，在ALK这条通路，同样存在优先用一代/二代/三代药物的问题。而惠连健康更关心的问题是：存在一体适用的标准诊疗模式吗？临床研究所提供的循证医学证据以及基于这些循证医学证据所制定的指南虽然为规范化诊疗提供了框架，但是，临床试验所得到的结论是基于群体得到的，而临床实际的诊疗工作面对的却是一个个各自病情均有差异的个体，基于群体得到的结论能一体适用的完全套到这些病情迥异的个体中吗？显然并不合适。肿瘤治疗强调个体化，而将统一的治疗模式无差别的应用在不同病情的患者中，显然违背了个体化的初衷。我们不妨考虑以下几种临床常见的诊疗场景：

　　场景一：术后复发，病灶负荷较小，且病变局限于胸腔内，无远处转移；

　　场景二：携带少见突变的晚期肺腺癌；

　　场景三：IV期肺腺癌，但存在基线肝功能损伤或肺间质纤维化；

　　场景四：IV期肺癌，广泛转移，肿瘤负荷很大；

　　场景五：基线有脑转移的肺腺癌；

　　场景六：双肺血道转移的晚期肺癌。

　　场景七：高龄，PS2分甚至更差

　　这些患者的治疗策略可能都会有所不同。因此，还是回到了那个老生常谈的定义，所谓个体化，不是仅仅看分子状态，更重要的是看患者病情。